בתקופה הביזנטית, הולך הישוב היהודי בארץ ודל. לאחר חתימת התלמוד (ראשית המאה ה-5 בטבריה), נעלמו גם חסידיו ולומדיו. עוד דור אחד מוזכרות בקיסריה, טבריה, נצרת ולוד כמקומות המיושבים ע"י יהודים. הדלדול בישוב היהודי נבע גם מרדיפות הרבות והגזירות הקשות של קיסרי ביזנטיון. היהודים נרדפו על דתם (האיסור ללמוד תלמוד). על לאומיותם (ביטול הנשיאות) ועל זכויותיהם האזרחית (הפליית יהודים בכל מקום). מאוחר יותר נערך ביהודים טבח נורא על עזרתם לפרסים בכיבוש הארץ (בשנת 368). בתקופה הביזנטית נמשך תהליך הצטמקות הנוכחית היהודית בלוד אם כי היא לא נעלמה.
אין ידיעות מדוייקות על תחילת התפשטותה של הדת הנוצרית בלוד. ידוע רק, שהיא התפשטה בעיר כבר בתחילת המאה הראשונה לספירה. אפשר להסיק זאת מפעולותיו של פטרוס הקדוש, אשר חי ופעל בתקופתו של נירון הקיסר (37 - 68 לספירה), וריפא בלוד את אניאס, שהיה חולה אנוש. בברית החדשה מעשה השליחים מסופר: "ופטרוס הלך הלך וסבב ממקום למקום ויפקוד גם את הקדושים היושבים בלוד: וימצא שם איש נכה עצמות ושמו אניס שוכב על ערש דווי זה שמונה שנים: ויאמר אליו פטרוס אניס הלא ישוע המשיח רפאך קום הצע לך ערשך ויקם פתאום: ויראו אותו כל תושבי לד וישבי השרון וישובו אל האדון" (ברית החדשה, מעשה השליחים, פרק ט' 32-35). בזכות הנס הזה התקדשה לוד בתודעתם של נוצרים רבים.
אולם קדושתה העיקרית לנוצרים באה לה ממציאותו של קבר גיאורגיוס בקדוש (סט. ג'ורג') בעיר. ע"פ המסורת הנוצרית גיאורגוס הקדוש חי בלוד במאה השלישית לספירה והיה מפקדבצבא הרומאים. ככל הנראה הוא התנצר והתקומם כנגד חוקיו האנטי נוצריים של דיוקלטיאנוס הקיסר (284 - 305 לספירה). בפקודת הקיסר הוצא גיאורגיוס הנוצרי למוות בניקומדיאה שבסוריה ואח"כ נקבר בלוד. על קברו הוקמה כנסיית סנט ג'ורג'. על אחד העמודים שבחצר המסגד, חרותה כתובת מהמאה השישית: "הכהנים יראי השמים היושבים בראש העיר, ואשר עליהם נוגה אורו של ישו, מקדמא דנא, והם מקשטים מקדש מהולל זה". מתוך: וקרט, אורה, 1977, לוד - גיאוגראפיה היסטורית, הוצאת גומא ועיריית לוד - צ'ריקובר.
במקביל לירידת הקהילה היהודית בארץ, הולכת ומתבססת בה הקהילה הנוצרית. בלוד נמצאים שומרונים ובעיקרה היא עיר נוצרית שישב בה הגמון. תושבי לוד הנוצרים הרעו ליהודים והתייחסו אליהם באיבה. במפת מדבא (העשויה כרצפת פסיפס של כנסייה מן המאה ה- 6 ), מתוארת לוד כעיר פרזות (ללא חומה סביבה) ובתוכה רחוב (קרדו), שבו בניינים על עמודים ואחד מהם מתעגל מסביב לכנסייה גדולה, היא כנסיית סנט ג'ורג'. צפונית לה מצויירת כנסייה גדולה אחרת.
בשנת 614 הצטרפו היהודים לפרסים שכבשו בשנת 614 לספירה את הארץ מידי הביזנטים, ככל הנראה בגלל שהיהודים סבלו מאד מהנוצרים בתקופה הביזנטית.
בשנים 634 - 638 לספירה כבשו המוסלמים את ארץ ישראל מידי הביזנטים. הערבים כינו את לוד בשם לד, אולם עקב הנוכחות הנוצרית בה הם עקרו מלוד אחרי כמה עשרות שנים ובנו את בירתם ברמלה, שנוסדה בשנת 716, ע"י הכליף סולימאן עבד אל מאליך מבית אומיה. לא ברור אם אכן לוד נהרסה, אך היא איבדה את חשיבותה.

(מתוך: ברעם, זוהר, לוד מאמעוס ועד לוד שפלה מלוד ועד הים עמק).