בין היהודים הרבים, שהגיעו ללוד אחר חורבן ירושלים, היה רבי אליעזר בן הורקנוס. חכם זה הפך את הציבור היהודי בלוד לעדה מסודרת וממושמעת בעלת מוסדות ציבור, שהקנו לעיר פירסום רב.
עד גיל 22 שנה היה רבי אליעזר עובד אדמה, עם-הארץ. אחר כך נעשה תלמידו המחונן של רבי יוחנן בן-זכאי בירושלים. לאחר שלוש שנים של לימוד מתוך עוני, נעשה תלמיד חכם גדול ומפורסם. רבי יוחנן בן-זכאי ראה בו את בחיר תלמידיו. הוא היה יחד עם רבי יהושע בן-לוי ורבי עקיבא, אף הם מחכמי לוד. מגדולי הסנהדרין ומן המסייעים לנשיא בהנהגת האומה וליוו אותו במסעותיו.
אחרי החורבן, נמלט רבי אליעזר מירושלים ליבנה וישב בה. שם התגלתה מחלוקת בינו ובין חכמי יבנה. לאחר שכל מאמצי חבריו לשכנעו שיחזור בו מהוראתו לא הועילו, ראו בכך החכמים פתח לריבוי מחלוקות בישראל, ועל כך נידו אותו ואסרו לפסוק הלכה במותו. אחר נידויו הלך רבי אליעזר ללוד.

לפי דעה אחרת, ישב רבי אליעזר להיות חכם העיר ומנהיג רוחני של הקהילה היהודית בעיר. עד לתקופתו של רבי אליעזר הייתה העדה היהודית בעיר מפוזרת ללא מנהיג. אולם בתקופתו, סרו כולם למרותו ונהגו כדבריו.
בעירו לוד היה כוחו והשפעתו גדולים אף לאחר נידויו ונשמעו לפסק ההלכה שלו, למרות האיסור של החכמים, (כנראה משום שנהג להקל). ידוע ש"במקומו של ר' אליעזר (בלוד) היו כורתים עצים לעשות פחמים לעשות ברזל בשבת". לדעת חוקר אחר נהגו לחלל שבת לצורך זה עפ"י היתר של רבי אליעזר. עוד נהגו להקל בלוד בזמנו של ר' אליעזר בדיני טהרת המשפחה.
אם כך, רואים אנו, שלמרות הנידוי המפורש והמפורסם של החכמים ביבנה, המשיכו אנשי לוד לנהוג על פי דעת רבי אליעזר, בניגוד לדעת החכמים האחרים. בגלל זה, וכן כדי לא לפרסם ברבים את הזלזול של אנשי לוד בדיני טהרת המשפחה, כי חסו על כבוד המשפחות בישראל, לא הזכירו חכמים את שם העיר במפורש, אלא רמזו אליה בשמות מסתורים שונים. סיבה נוספת להסתרת שם העיר, הייתה הסכסוך שהיה בין שתי מפלגות ("הגמוניות") בעיר, וחכמים לא רצו לתת פרסום למלחמות אחים. במקום אחר הסתירו חכמים את שמה וקראוה "לוז", בגלל אימת הממלכה שאסרה לקיים מצוות. באותו סיפור לא רצו החכמים שהשלטונות יבינו את תוכן הדברים, שהיה עיסוק במצוות בלוד.

בהיות רבי אליעזר ראש העיר, יסד בה ישיבה שנקראה "מותבא" או "מתיבתא רבא". "בית מדרשו של רבי אליעזר היה עשוי בין ריס". ריס הוא אצטדיון או זירה למרוץ סוסים. שם הייתה אבן אחת גדולה המיועדת לרבי אליעזר לישיבה. פעם אחת, נכנס רבי יהושע בן-לוי, התחיל נושק את האבן ואומר: "האבן הזאת דומה להר סיני, וזה שישב עליה דומה לארון הברית".
רבי אליעזר הצליח מאד בבית הדין ובבית-המדרש שהקים בלוד, וזכה על כך להערכת החכמים. על הפסוק "צדק צדק תרדוף" דרשו החכמים: "הלוך אחר חכמים לישיבה - אחר ר' אליעזר ללוד". כן אמרו "הלוך אחר חכמים לישיבה - אחר רבי אליעזר ללוד". כן אמרו "הלוך אחר בית דין יפה - אחר רבי אליעזר ללוד". כן אמרו "מופלא של בית דין - בלוד".
בבית הדין של לוד דנו בדיני נפשות. כך, למשל, סקלו עפ"י החלטת בית הדין את סטדא, שהיה מסית את העם מדרך ה', רבי אליעזר הצטיין בצניעותו ובמידותיו הטובות, והיה מן העשירים שבעיר לוד. בביתו של רבי אליעזר היו עבדים וגם שפחה.
רבי אליעזר הרבה לנדוד. במקורות מסופר, שהיה בירושלים, ביבנה, בלוד, באובלין, בבני ברק, בחולתא, בטבריא, בציפורי, בקיסרי ואפילו עד רומי הגיעו.